RESPOSTAS E PERGUNTAS RELACIONADAS À SALA LIMPA

Introdução

No contexto farmacêutico, uma sala limpa refere-se a uma sala que atende às especificações assépticas de Boas Práticas de Fabricação (BPF). Devido aos rigorosos requisitos de atualização da tecnologia de fabricação no ambiente de produção, a sala limpa de laboratório também é conhecida como a "guardiã da fabricação de ponta".

1. O que é uma sala limpa

Uma sala limpa, também conhecida como sala sem poeira, geralmente é usada como parte da produção industrial profissional ou pesquisa científica, incluindo a fabricação de produtos farmacêuticos, circuitos integrados, displays CRT, LCD, OLED e micro LED, etc.

Uma sala limpa é projetada para manter níveis extremamente baixos de partículas, como poeira, organismos transportados pelo ar ou partículas vaporizadas. Especificamente, uma sala limpa possui um nível de contaminação controlado, que é definido pelo número de partículas por metro cúbico em um tamanho de partícula especificado.

Uma sala limpa também pode se referir a qualquer espaço de contenção no qual sejam estabelecidas medidas para reduzir a contaminação por partículas e controlar outros parâmetros ambientais, como temperatura, umidade e pressão. No contexto farmacêutico, uma sala limpa é uma sala que atende aos requisitos das especificações de Boas Práticas de Fabricação (BPF) definidas nas especificações assépticas de BPF. É uma combinação de projeto de engenharia, fabricação, acabamento e controle operacional (estratégia de controle) necessária para converter uma sala comum em uma sala limpa. Salas limpas são utilizadas em diversos setores, onde pequenas partículas podem ter um efeito adverso no processo de produção.

As salas limpas variam em tamanho e complexidade e são amplamente utilizadas em setores como fabricação de semicondutores, produtos farmacêuticos, biotecnologia, dispositivos médicos e ciências biológicas, bem como na fabricação de processos críticos comuns nos setores aeroespacial, óptico, militar e no Departamento de Energia.

2. O desenvolvimento de salas limpas

A sala limpa moderna foi inventada pelo físico americano Willis Whitfield. Whitfield, como funcionário dos Laboratórios Nacionais Sandia, projetou o projeto original da sala limpa em 1966. Antes da invenção de Whitfield, as primeiras salas limpas frequentemente apresentavam problemas com partículas e fluxo de ar imprevisível.

Whitfield projetou a sala limpa com um fluxo de ar constante e rigorosamente filtrado para manter o espaço limpo. A maioria das instalações de fabricação de circuitos integrados no Vale do Silício foi construída por três empresas: MicroAire, PureAire e Key Plastics. Elas fabricavam unidades de fluxo laminar, caixas de luvas, salas limpas e chuveiros de ar, bem como tanques químicos e bancadas de trabalho para a construção de circuitos integrados por "processo úmido". As três empresas também foram pioneiras no uso de Teflon para pistolas de ar comprimido, bombas químicas, depuradores, pistolas de água e outros equipamentos necessários à produção de circuitos integrados. William (Bill) C. McElroy Jr. atuou como gerente de engenharia, supervisor de sala de desenho, QA/QC e projetista para as três empresas, e seus projetos adicionaram 45 patentes originais à tecnologia da época.

3. Princípios do fluxo de ar em salas limpas

Salas limpas controlam partículas transportadas pelo ar usando filtros HEPA ou ULPA, usando princípios de fluxo de ar laminar (fluxo unidirecional) ou turbulento (fluxo turbulento e não unidirecional).

Os sistemas de fluxo de ar laminar ou unidirecional direcionam o ar filtrado em um fluxo constante para baixo ou horizontalmente para filtros localizados na parede perto do piso da sala limpa, ou recirculados através de painéis de piso perfurados elevados.

Sistemas de fluxo de ar laminar são normalmente utilizados em mais de 80% do teto da sala limpa para manter o ar constante. Aço inoxidável ou outros materiais que não soltem partículas são utilizados na construção de filtros e coifas de fluxo de ar laminar, a fim de evitar a entrada de partículas em excesso no ar. O fluxo de ar turbulento, ou não unidirecional, utiliza coifas de fluxo de ar laminar e filtros de velocidade não específicos para manter o ar na sala limpa em movimento constante, embora nem todos na mesma direção.

O ar pesado tenta capturar partículas que possam estar no ar e levá-las para o chão, onde entram no filtro e saem do ambiente da sala limpa. Alguns locais também adicionam salas limpas vetoriais: o ar é fornecido nos cantos superiores da sala, filtros HEPA em forma de leque são usados, e filtros HEPA comuns também podem ser usados ​​com saídas de suprimento de ar em forma de leque. As saídas de ar de retorno são instaladas na parte inferior do outro lado. A relação altura-comprimento da sala geralmente fica entre 0,5 e 1. Este tipo de sala limpa também pode atingir a limpeza Classe 5 (Classe 100).

Salas limpas requerem muito ar e geralmente têm temperatura e umidade controladas. Para reduzir o custo de alteração da temperatura ou umidade ambiente, cerca de 80% do ar é recirculado (se as características do produto permitirem), e o ar recirculado é primeiro filtrado para remover a contaminação por partículas, mantendo a temperatura e a umidade adequadas antes de passar pela sala limpa.

Partículas em suspensão no ar (contaminantes) flutuam. A maioria das partículas em suspensão no ar se deposita lentamente, e a taxa de sedimentação depende do seu tamanho. Um sistema de tratamento de ar bem projetado deve fornecer ar limpo, filtrado e recirculado para a sala limpa, e transportar as partículas para fora da sala limpa. Dependendo da operação, o ar retirado da sala geralmente é recirculado pelo sistema de tratamento de ar, onde os filtros removem as partículas.

Se o processo, as matérias-primas ou os produtos contiverem muita umidade, vapores ou gases nocivos, esse ar não poderá ser recirculado de volta para a sala. Geralmente, esse ar é liberado para a atmosfera e, em seguida, 100% do ar fresco é aspirado para o sistema da sala limpa e tratado antes de entrar na sala limpa.

A quantidade de ar que entra na sala limpa é rigorosamente controlada, assim como a quantidade de ar expelido. A maioria das salas limpas é pressurizada, o que é conseguido ao entrar na sala limpa com um suprimento de ar maior do que o ar expelido. Pressões mais altas podem causar vazamento de ar por baixo das portas ou pelas inevitáveis ​​pequenas rachaduras ou vãos em qualquer sala limpa. A chave para um bom projeto de sala limpa é a localização correta da entrada (suprimento) e da exaustão (exaustão).

Ao projetar uma sala limpa, a localização das grades de suprimento e exaustão (retorno) deve ser uma prioridade. As grades de entrada (teto) e de retorno (em um nível inferior) devem estar localizadas em lados opostos da sala limpa. Se o operador precisar ser protegido do produto, o fluxo de ar deve estar longe dele. A FDA dos EUA e a UE têm diretrizes e limites muito rigorosos para contaminação microbiana, e plenums entre o manipulador de ar e a unidade de filtro do ventilador e tapetes adesivos também podem ser usados. Para salas estéreis que requerem ar Classe A, o fluxo de ar é de cima para baixo e é unidirecional ou laminar, garantindo que o ar não seja contaminado antes de entrar em contato com o produto.

4. Contaminação da sala limpa

A maior ameaça à contaminação de salas limpas vem dos próprios usuários. Nas indústrias médica e farmacêutica, o controle de microrganismos é muito importante, especialmente aqueles que podem ser eliminados pela pele e depositados no fluxo de ar. O estudo da flora microbiana de salas limpas é de grande importância para microbiologistas e pessoal de controle de qualidade, a fim de avaliar as tendências de mudança, especialmente para a triagem de cepas resistentes a medicamentos e a pesquisa de métodos de limpeza e desinfecção. A flora típica de salas limpas está relacionada principalmente à pele humana, e também haverá microrganismos de outras fontes, como do meio ambiente e da água, mas em quantidades menores. Os gêneros bacterianos comuns incluem Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium e Bacillus, e os gêneros fúngicos incluem Aspergillus e Penicillium.

Há três aspectos principais para manter a sala limpa.

(1). A superfície interna da sala limpa e seus equipamentos internos

O princípio é que a seleção dos materiais é importante, sendo a limpeza e a desinfecção diárias ainda mais importantes. Para cumprir as BPF e atingir as especificações de limpeza, todas as superfícies da sala limpa devem ser lisas e herméticas, não produzir poluição, ou seja, isentas de poeira ou detritos, resistentes à corrosão e fáceis de limpar, pois, caso contrário, criarão um ambiente propício à reprodução microbiana. A superfície deve ser resistente e durável, sem rachaduras, quebras ou amassados. Há uma variedade de materiais para escolher, incluindo painéis de madeira caros, vidro, etc. A melhor e mais bonita escolha é o vidro. A limpeza e a desinfecção regulares devem ser realizadas de acordo com os requisitos de salas limpas em todos os níveis. A frequência pode ser após cada operação, várias vezes ao dia, todos os dias, a cada poucos dias, uma vez por semana, etc. Recomenda-se que a mesa cirúrgica seja limpa e desinfetada após cada operação, o piso seja desinfetado todos os dias, a parede seja desinfetada toda semana e o espaço seja limpo e desinfetado todo mês, de acordo com o nível da sala limpa e os padrões e especificações definidos, e registros devem ser mantidos.

(2). Controle do ar em sala limpa

Em geral, é necessário escolher um projeto de sala limpa adequado, realizar manutenção regular e monitoramento diário. Atenção especial deve ser dada ao monitoramento de bactérias flutuantes em salas limpas farmacêuticas. As bactérias flutuantes no espaço são extraídas por um amostrador de bactérias flutuantes para extrair um determinado volume de ar do espaço. O fluxo de ar passa por uma placa de contato preenchida com um meio de cultura específico. A placa de contato captura os microrganismos e, em seguida, a placa é colocada em uma incubadora para contar o número de colônias e calcular o número de microrganismos no espaço. Microrganismos na camada laminar também precisam ser detectados, usando o amostrador de bactérias flutuantes de camada laminar correspondente. O princípio de funcionamento é semelhante ao da amostragem espacial, exceto que o ponto de amostragem deve ser colocado na camada laminar. Se for necessário ar comprimido na sala estéril, também é necessário realizar testes microbianos no ar comprimido. Usando o detector de ar comprimido correspondente, a pressão do ar comprimido deve ser ajustada para a faixa apropriada para evitar a destruição de microrganismos e meios de cultura.

(3). Requisitos para pessoal em sala limpa

O pessoal que trabalha em salas limpas deve receber treinamento regular em teoria de controle de contaminação. Eles entram e saem da sala limpa por câmaras de ar, chuveiros de ar e/ou vestiários, e devem usar roupas especialmente projetadas para cobrir a pele e os contaminantes naturais presentes no corpo. Dependendo da classificação ou função da sala limpa, as roupas da equipe podem exigir apenas proteção simples, como jalecos e capuzes, ou podem ser totalmente cobertas e não expor a pele. As roupas de sala limpa são usadas para evitar que partículas e/ou microrganismos sejam liberados do corpo do usuário e contaminem o ambiente.

As roupas de sala limpa em si não devem liberar partículas ou fibras para evitar a contaminação do ambiente. Esse tipo de contaminação pessoal pode reduzir o desempenho do produto nas indústrias de semicondutores e farmacêutica, e pode levar à infecção cruzada entre a equipe médica e os pacientes no setor de saúde, por exemplo. Os equipamentos de proteção para salas limpas incluem roupas de proteção, botas, sapatos, aventais, protetores de barba, chapéus redondos, máscaras, roupas de trabalho/jalecos, aventais, luvas e protetores de dedos, mangas e protetores de sapatos e botas. O tipo de roupa de sala limpa usada deve refletir a sala limpa e a categoria do produto. Salas limpas de nível baixo podem exigir calçados especiais com solas completamente lisas que não fiquem em contato com poeira ou sujeira. No entanto, por razões de segurança, as solas dos sapatos não podem causar risco de escorregamento. As roupas de sala limpa geralmente são necessárias para entrar na sala limpa. Jalecos simples, protetores de cabeça e protetores de sapatos podem ser usados ​​para salas limpas de Classe 10.000. Para salas limpas de Classe 100, são necessários envoltórios de corpo inteiro, roupas de proteção com zíper, óculos de proteção, máscaras, luvas e protetores de botas. Além disso, o número de pessoas na sala limpa deve ser controlado, com uma média de 4 a 6 m2/pessoa, e a operação deve ser suave, evitando movimentos grandes e rápidos.

5. Métodos de desinfecção comumente usados ​​para salas limpas

(1). Desinfecção UV

(2). Desinfecção por ozônio

(3). Os desinfetantes para esterilização a gás incluem formaldeído, epoxietano, ácido peracético, ácido carbólico e misturas de ácido láctico, etc.

(4) Desinfetantes

Os desinfetantes comuns incluem álcool isopropílico (75%), etanol (75%), glutaraldeído, clorexidina, etc. O método tradicional de desinfecção de salas estéreis em fábricas farmacêuticas chinesas é a fumigação com formaldeído. As fábricas farmacêuticas estrangeiras acreditam que o formaldeído é prejudicial ao corpo humano. Atualmente, elas geralmente utilizam a pulverização com glutaraldeído. O desinfetante usado em salas estéreis deve ser esterilizado e filtrado através de uma membrana de filtro de 0,22 μm em uma câmara de segurança biológica.

6. Classificação de sala limpa

As salas limpas são classificadas de acordo com o número e o tamanho de partículas permitidas por volume de ar. Números grandes, como "Classe 100" ou "Classe 1000", referem-se à norma FED-STD-209E, que indica o número de partículas de 0,5 μm ou maiores permitidas por pé cúbico de ar. A norma também permite interpolação; por exemplo, o SNOLAB é mantido para uma sala limpa Classe 2000. Contadores discretos de partículas de ar por espalhamento de luz são usados ​​para determinar a concentração de partículas em suspensão iguais ou maiores que um tamanho especificado em um local de amostragem especificado.

O valor decimal refere-se à norma ISO 14644-1, que especifica o logaritmo decimal do número de partículas de 0,1 μm ou maiores permitidas por metro cúbico de ar. Assim, por exemplo, uma sala limpa ISO Classe 5 tem um máximo de 105 partículas/m3. Tanto a FS 209E quanto a ISO 14644-1 assumem que há uma relação logarítmica entre o tamanho das partículas e a concentração de partículas. Portanto, a concentração de partículas zero não existe. Algumas classes não exigem testes para certos tamanhos de partículas porque a concentração é muito baixa ou muito alta para ser prática, mas esses espaços em branco não devem ser considerados zero. Como 1 m3 é aproximadamente 35 pés cúbicos, os dois padrões são aproximadamente equivalentes ao medir partículas de 0,5 μm. O ar interno comum é aproximadamente Classe 1.000.000 ou ISO 9.

A ISO 14644-1 e a ISO 14698 são normas não governamentais desenvolvidas pela Organização Internacional para Padronização (ISO). A primeira se aplica a salas limpas em geral; a segunda, a salas limpas onde a biocontaminação pode ser um problema.

As agências reguladoras atuais incluem: ISO, USP 800, Norma Federal dos EUA 209E (norma anterior, ainda em uso). A Lei de Qualidade e Segurança de Medicamentos (DQSA) foi criada em novembro de 2013 para tratar de mortes e eventos adversos graves relacionados à manipulação de medicamentos. A Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos (FD&C Act) estabelece diretrizes e políticas específicas para formulações humanas. A 503A é supervisionada por pessoal autorizado (farmacêuticos/médicos) por agências estaduais ou federais autorizadas. A 503B está relacionada a instalações terceirizadas e requer supervisão direta de um farmacêutico licenciado, não sendo necessário ser uma farmácia licenciada. As instalações obtêm licenças por meio da Food and Drug Administration (FDA).

As diretrizes de GMP da UE são mais rigorosas do que outras diretrizes e exigem que a sala limpa atinja contagens de partículas quando em operação (durante a produção) e em repouso (quando nenhuma produção está ocorrendo, mas a AHU da sala está ligada).

8. Perguntas de novatos de laboratório

(1). Como se entra e sai da sala limpa? Pessoas e mercadorias entram e saem por diferentes entradas e saídas. As pessoas entram e saem por câmaras de descompressão (algumas possuem chuveiros de ar) ou sem câmaras de descompressão e usam equipamentos de proteção, como capuzes, máscaras, luvas, botas e roupas de proteção. Isso visa minimizar e bloquear as partículas trazidas pelas pessoas que entram na sala limpa. As mercadorias entram e saem da sala limpa pelo canal de carga.

(2). Há algo de especial no projeto de salas limpas? A escolha dos materiais de construção das salas limpas não deve gerar partículas, portanto, revestimentos de piso em epóxi ou poliuretano são preferíveis. Painéis divisórios e de teto em sanduíche de aço inoxidável polido ou aço macio com revestimento em pó são utilizados. Cantos retos são evitados por superfícies curvas. Todas as juntas, do canto ao piso e do canto ao teto, precisam ser seladas com selante epóxi para evitar qualquer deposição ou geração de partículas nas juntas. Os equipamentos da sala limpa são projetados para gerar o mínimo de contaminação do ar. Utilize apenas esfregões e baldes especialmente fabricados. Os móveis da sala limpa também devem ser projetados para gerar o mínimo de partículas e serem fáceis de limpar.

(3). Como escolher o desinfetante certo? Primeiro, uma análise ambiental deve ser conduzida para confirmar o tipo de microrganismos contaminados por meio do monitoramento ambiental. O próximo passo é determinar qual desinfetante pode matar um número conhecido de microrganismos. Antes de conduzir um teste de letalidade por tempo de contato (método de diluição em tubo de ensaio ou método de material de superfície) ou teste AOAC, os desinfetantes existentes precisam ser avaliados e confirmados como adequados. Para matar microrganismos em uma sala limpa, geralmente existem dois tipos de mecanismos de rotação de desinfetantes: ① Rotação de um desinfetante e um esporicida, ② Rotação de dois desinfetantes e um esporicida. Após a determinação do sistema de desinfecção, um teste de eficácia bactericida pode ser realizado para fornecer uma base para a seleção de desinfetantes. Após a conclusão do teste de eficácia bactericida, um teste de estudo de campo é necessário. Este é um meio importante para comprovar se o POP de limpeza e desinfecção e o teste de eficácia bactericida do desinfetante são eficazes. Com o tempo, microrganismos não detectados anteriormente podem aparecer, e os processos de produção, pessoal, etc. também podem mudar. Portanto, os POPs de limpeza e desinfecção precisam ser revisados ​​regularmente para confirmar se ainda são aplicáveis ​​ao ambiente atual.

(4). Corredores limpos ou corredores sujos? Pós como comprimidos ou cápsulas são corredores limpos, enquanto medicamentos estéreis, medicamentos líquidos, etc. são corredores sujos. Geralmente, produtos farmacêuticos com baixa umidade, como comprimidos ou cápsulas, são secos e empoeirados, portanto, há uma maior possibilidade de risco significativo de contaminação cruzada. Se a diferença de pressão entre a área limpa e o corredor for positiva, o pó escapará da sala para o corredor e, em seguida, provavelmente será transferido para a próxima sala limpa. Felizmente, a maioria das preparações secas não suporta facilmente o crescimento microbiano; portanto, como regra geral, comprimidos e pós são fabricados em instalações com corredores limpos, pois os microrganismos que flutuam no corredor não conseguem encontrar um ambiente no qual possam se desenvolver. Isso significa que a sala tem uma pressão negativa em relação ao corredor. Para produtos farmacêuticos estéreis (processados), assépticos ou com baixa carga biológica e líquidos, os microrganismos geralmente encontram culturas de suporte nas quais se desenvolvem ou, no caso de produtos processados ​​estéreis, um único microrganismo pode ser catastrófico. Portanto, essas instalações são frequentemente projetadas com corredores sujos, pois a intenção é manter potenciais microrganismos fora da sala limpa.