RESPOSTAS E PERGUNTAS RELACIONADAS A SALAS LIMPAS

Introdução

No contexto farmacêutico, uma sala limpa refere-se a um ambiente que atende às especificações assépticas das Boas Práticas de Fabricação (BPF). Devido às exigências rigorosas das atualizações tecnológicas de fabricação no ambiente de produção, a sala limpa de laboratório também é conhecida como a "guardiã da fabricação de alta tecnologia".

1. O que é uma sala limpa?

Uma sala limpa, também conhecida como sala livre de poeira, é geralmente utilizada como parte da produção industrial profissional ou da pesquisa científica, incluindo a fabricação de produtos farmacêuticos, circuitos integrados, displays CRT, LCD, OLED e micro LED, etc.

Uma sala limpa é projetada para manter níveis extremamente baixos de partículas, como poeira, microrganismos em suspensão ou partículas vaporizadas. Especificamente, uma sala limpa possui um nível de contaminação controlado, que é especificado pelo número de partículas por metro cúbico em um tamanho de partícula específico.

Uma sala limpa também pode se referir a qualquer espaço confinado onde são tomadas medidas para reduzir a contaminação por partículas e controlar outros parâmetros ambientais, como temperatura, umidade e pressão. No contexto farmacêutico, uma sala limpa é um ambiente que atende aos requisitos das Boas Práticas de Fabricação (BPF) definidas nas especificações de assepsia das BPF. Trata-se de uma combinação de projeto de engenharia, fabricação, acabamento e controle operacional (estratégia de controle) necessários para converter um ambiente comum em uma sala limpa. Salas limpas são utilizadas em diversos setores industriais, sempre que partículas pequenas possam afetar negativamente o processo produtivo.

As salas limpas variam em tamanho e complexidade e são amplamente utilizadas em indústrias como a de fabricação de semicondutores, farmacêutica, biotecnologia, dispositivos médicos e ciências da vida, bem como em processos críticos de fabricação comuns nas áreas aeroespacial, óptica, militar e no Departamento de Energia.

2. O desenvolvimento de salas limpas

A sala limpa moderna foi inventada pelo físico americano Willis Whitfield. Whitfield, enquanto funcionário dos Laboratórios Nacionais de Sandia, projetou o modelo original da sala limpa em 1966. Antes da invenção de Whitfield, as primeiras salas limpas frequentemente enfrentavam problemas com partículas e fluxo de ar imprevisível.

Whitfield projetou a sala limpa com um fluxo de ar constante e rigorosamente filtrado para manter o espaço limpo. A maioria das instalações de fabricação de circuitos integrados no Vale do Silício foi construída por três empresas: MicroAire, PureAire e Key Plastics. Elas fabricavam unidades de fluxo laminar, caixas de luvas, salas limpas e chuveiros de ar, além de tanques químicos e bancadas de trabalho para a construção de circuitos integrados pelo processo úmido. As três empresas também foram pioneiras no uso de Teflon em pistolas de ar, bombas químicas, lavadores de gases, pistolas de água e outros equipamentos necessários para a produção de circuitos integrados. William (Bill) C. McElroy Jr. atuou como gerente de engenharia, supervisor da sala de desenho, responsável pelo controle de qualidade e projetista das três empresas, e seus projetos contribuíram com 45 patentes originais para a tecnologia da época.

3. Princípios do fluxo de ar em salas limpas

As salas limpas controlam as partículas em suspensão no ar utilizando filtros HEPA ou ULPA, com base nos princípios de fluxo de ar laminar (fluxo unidirecional) ou turbulento (fluxo turbulento e não unidirecional).

Os sistemas de fluxo de ar laminar ou unidirecional direcionam o ar filtrado em um fluxo constante para baixo ou horizontalmente até os filtros localizados na parede perto do piso da sala limpa, ou o recirculam através de painéis perfurados elevados no piso.

Os sistemas de fluxo de ar laminar são normalmente utilizados em mais de 80% do teto da sala limpa para manter o ar constante. Aço inoxidável ou outros materiais que não liberam partículas são usados ​​na construção de filtros e cabines de fluxo de ar laminar para evitar a entrada de partículas em excesso no ar. O fluxo de ar turbulento, ou não unidirecional, utiliza cabines de fluxo de ar laminar e filtros de velocidade não específica para manter o ar na sala limpa em constante movimento, embora não necessariamente na mesma direção.

O sistema de fluxo de ar turbulento tenta capturar partículas presentes no ar e direcioná-las para o chão, onde entram no filtro e saem do ambiente da sala limpa. Algumas instalações também incluem salas limpas com fluxo de ar vetorial: o ar é fornecido nos cantos superiores da sala, filtros HEPA em formato de leque são utilizados, e filtros HEPA comuns também podem ser usados ​​com saídas de ar em formato de leque. As saídas de ar de retorno são instaladas na parte inferior do lado oposto. A relação altura/comprimento da sala geralmente varia entre 0,5 e 1. Esse tipo de sala limpa também pode atingir a Classe 5 (Classe 100).

As salas limpas requerem grande quantidade de ar e geralmente possuem temperatura e umidade controladas. Para reduzir o custo de alteração da temperatura ou umidade ambiente, cerca de 80% do ar é recirculado (se as características do produto permitirem), e o ar recirculado é filtrado para remover a contaminação por partículas, mantendo a temperatura e a umidade adequadas antes de passar pela sala limpa.

Partículas em suspensão no ar (contaminantes) podem ficar suspensas no ar. A maioria das partículas em suspensão no ar se deposita lentamente, e a taxa de deposição depende do seu tamanho. Um sistema de tratamento de ar bem projetado deve fornecer ar limpo, filtrado e recirculado para a sala limpa simultaneamente, e remover as partículas da sala limpa também simultaneamente. Dependendo da operação, o ar retirado da sala geralmente é recirculado pelo sistema de tratamento de ar, onde os filtros removem as partículas.

Se o processo, as matérias-primas ou os produtos contiverem muita umidade, vapores ou gases nocivos, esse ar não pode ser recirculado para a sala. Normalmente, esse ar é exaurido para a atmosfera e, em seguida, ar 100% fresco é aspirado para o sistema da sala limpa e tratado antes de entrar nela.

A quantidade de ar que entra na sala limpa é rigorosamente controlada, assim como a quantidade de ar que sai. A maioria das salas limpas é pressurizada, o que é obtido com uma pressão de entrada de ar maior do que a pressão de saída. Pressões mais altas podem causar vazamentos de ar por baixo das portas ou através das inevitáveis ​​pequenas frestas e rachaduras em qualquer sala limpa. A chave para um bom projeto de sala limpa é a localização adequada da entrada (suprimento) e da saída (exaustão) de ar.

Ao projetar uma sala limpa, a localização das grelhas de insuflação e exaustão (retorno) deve ser priorizada. As grelhas de entrada (no teto) e de retorno (em um nível inferior) devem estar localizadas em lados opostos da sala limpa. Se o operador precisar ser protegido do produto, o fluxo de ar deve ser direcionado para longe dele. A FDA (Food and Drug Administration) dos EUA e a UE (União Europeia) possuem diretrizes e limites muito rigorosos para contaminação microbiana, e o uso de plenums entre o sistema de tratamento de ar e a unidade de filtro de ar, bem como de tapetes adesivos, também pode ser recomendado. Para salas estéreis que exigem ar Classe A, o fluxo de ar é de cima para baixo e unidirecional ou laminar, garantindo que o ar não seja contaminado antes de entrar em contato com o produto.

4. Contaminação da sala limpa

A maior ameaça à contaminação de salas limpas provém dos próprios usuários. Nas indústrias médica e farmacêutica, o controle de microrganismos é crucial, especialmente daqueles que podem ser expelidos pela pele e depositados no ar. O estudo da flora microbiana de salas limpas é de grande importância para microbiologistas e profissionais de controle de qualidade, permitindo avaliar tendências de mudança, principalmente para a triagem de cepas resistentes a medicamentos e para a pesquisa de métodos de limpeza e desinfecção. A flora típica de uma sala limpa está principalmente relacionada à pele humana, podendo também conter microrganismos de outras fontes, como o ambiente e a água, porém em menor quantidade. Os gêneros bacterianos mais comuns incluem Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium e Bacillus, e os gêneros fúngicos, Aspergillus e Penicillium.

Existem três aspectos principais para manter a sala limpa.

(1) A superfície interna da sala limpa e seus equipamentos internos

O princípio é que a seleção de materiais é importante, mas a limpeza e desinfecção diárias são ainda mais importantes. Para cumprir as Boas Práticas de Fabricação (BPF) e atingir as especificações de limpeza, todas as superfícies da sala limpa devem ser lisas e herméticas, não podendo gerar contaminação própria, ou seja, sem poeira ou detritos, resistentes à corrosão e fáceis de limpar, caso contrário, criarão um ambiente propício para a proliferação microbiana. Além disso, a superfície deve ser forte e durável, sem rachaduras, quebras ou amassados. Há uma variedade de materiais disponíveis, incluindo painéis de fibra de vidro, vidro, etc. A melhor e mais estética opção é o vidro. A limpeza e desinfecção regulares devem ser realizadas de acordo com os requisitos das salas limpas em todos os níveis. A frequência pode ser após cada operação, várias vezes ao dia, diariamente, a cada poucos dias, uma vez por semana, etc. Recomenda-se que a mesa cirúrgica seja limpa e desinfetada após cada operação, o piso diariamente, as paredes semanalmente e o espaço mensalmente, de acordo com o nível da sala limpa e as normas e especificações estabelecidas, mantendo-se os registros.

(2). Controle do ar em salas limpas

Em geral, é necessário escolher um projeto adequado para salas limpas, realizar manutenção regular e monitoramento diário. Deve-se dar atenção especial ao monitoramento de bactérias em suspensão em salas limpas farmacêuticas. As bactérias em suspensão no ambiente são extraídas por um amostrador de bactérias em suspensão, que coleta um determinado volume de ar do espaço. O fluxo de ar passa por uma placa de contato preenchida com um meio de cultura específico. A placa de contato captura os microrganismos e, em seguida, é colocada em uma incubadora para contagem do número de colônias e cálculo da quantidade de microrganismos no ambiente. Os microrganismos na camada laminar também precisam ser detectados, utilizando-se o amostrador de bactérias em suspensão específico para camada laminar. O princípio de funcionamento é semelhante ao da amostragem espacial, com a diferença de que o ponto de amostragem deve estar localizado na camada laminar. Se houver necessidade de ar comprimido na sala estéril, também é necessário realizar testes microbiológicos no ar comprimido. Utilizando o detector de ar comprimido apropriado, a pressão do ar comprimido deve ser ajustada para a faixa adequada, a fim de evitar a destruição de microrganismos e meios de cultura.

(3). Requisitos para o pessoal em salas limpas

Os funcionários que trabalham em salas limpas devem receber treinamento regular em teoria de controle de contaminação. Eles entram e saem da sala limpa por meio de antecâmaras, chuveiros de ar e/ou vestiários, e devem usar roupas especialmente projetadas para cobrir a pele e os contaminantes naturalmente presentes no corpo. Dependendo da classificação ou função da sala limpa, as roupas da equipe podem exigir apenas proteção simples, como jalecos e capuzes de laboratório, ou podem ser totalmente cobertas e não expor nenhuma parte da pele. As roupas para salas limpas são usadas para evitar que partículas e/ou microrganismos sejam liberados do corpo do usuário e contaminem o ambiente.

As vestimentas para salas limpas não devem liberar partículas ou fibras para evitar a contaminação do ambiente. Esse tipo de contaminação pessoal pode reduzir o desempenho do produto nas indústrias de semicondutores e farmacêuticas, e pode levar à infecção cruzada entre a equipe médica e os pacientes no setor de saúde, por exemplo. Os equipamentos de proteção individual para salas limpas incluem vestimentas de proteção, botas, sapatos, aventais, protetores de barba, toucas, máscaras, jalecos/jalecos de laboratório, batas, luvas e dedeiras, mangas e protetores de sapatos e botas. O tipo de vestimenta para sala limpa utilizado deve ser adequado à sala limpa e à categoria do produto. Salas limpas de baixo nível podem exigir calçados especiais com solados completamente lisos que não acumulem poeira ou sujeira. No entanto, por razões de segurança, os solados dos calçados não podem representar risco de escorregamento. Geralmente, é necessário o uso de vestimentas para sala limpa para entrar na sala limpa. Jalecos simples, toucas e protetores de sapatos podem ser usados ​​para salas limpas Classe 10.000. Para salas limpas Classe 100, são necessários macacões de corpo inteiro, vestimentas de proteção com zíper, óculos de proteção, máscaras, luvas e protetores de botas. Além disso, o número de pessoas na sala limpa deve ser controlado, com uma média de 4 a 6 m²/pessoa, e a operação deve ser feita com cuidado, evitando movimentos amplos e rápidos.

5. Métodos de desinfecção comumente usados ​​para salas limpas

(1). Desinfecção por UV

(2). Desinfecção por ozônio

(3). Esterilização por gás Os desinfetantes incluem misturas de formaldeído, epoxietano, ácido peroxiacético, ácido carbólico e ácido lático, etc.

(4) Desinfetantes

Os desinfetantes comuns incluem álcool isopropílico (75%), etanol (75%), glutaraldeído, clorexidina, etc. O método tradicional de desinfecção de salas estéreis em fábricas farmacêuticas chinesas é a fumigação com formaldeído. Fábricas farmacêuticas estrangeiras acreditam que o formaldeído apresenta certos riscos à saúde humana. Atualmente, geralmente utilizam a pulverização com glutaraldeído. O desinfetante utilizado em salas estéreis deve ser esterilizado e filtrado através de uma membrana filtrante de 0,22 μm em uma cabine de segurança biológica.

6. Classificação de salas limpas

A classificação de uma sala limpa depende da quantidade e do tamanho das partículas permitidas por volume de ar. Números elevados, como "Classe 100" ou "Classe 1000", referem-se à norma FED-STD-209E, que indica a quantidade de partículas com 0,5 μm ou mais permitidas por pé cúbico de ar. A norma também permite interpolação; por exemplo, o SNOLAB é mantido para uma sala limpa Classe 2000. Contadores de partículas de ar por dispersão de luz discreta são usados ​​para determinar a concentração de partículas em suspensão no ar com tamanho igual ou superior a um determinado limite em um local de amostragem específico.

O valor decimal refere-se à norma ISO 14644-1, que especifica o logaritmo decimal do número de partículas de 0,1 μm ou maiores permitidas por metro cúbico de ar. Assim, por exemplo, uma sala limpa Classe 5 da ISO tem um máximo de 10⁵ partículas/m³. Tanto a FS 209E quanto a ISO 14644-1 pressupõem que existe uma relação logarítmica entre o tamanho e a concentração das partículas. Portanto, não existe concentração zero de partículas. Algumas classes não exigem testes para certos tamanhos de partículas porque a concentração é muito baixa ou muito alta para ser prática, mas esses valores em branco não devem ser considerados zero. Como 1 m³ é aproximadamente 35 pés cúbicos, as duas normas são praticamente equivalentes na medição de partículas de 0,5 μm. O ar interno comum é aproximadamente Classe 1.000.000 ou ISO 9.

As normas ISO 14644-1 e ISO 14698 são normas não governamentais desenvolvidas pela Organização Internacional de Normalização (ISO). A primeira aplica-se a salas limpas em geral; a segunda, a salas limpas onde a biocontaminação pode ser um problema.

As agências reguladoras atuais incluem: ISO, USP 800, Norma Federal dos EUA 209E (norma anterior, ainda em uso). A Lei de Qualidade e Segurança de Medicamentos (DQSA) foi estabelecida em novembro de 2013 para lidar com mortes e eventos adversos graves relacionados à manipulação de medicamentos. A Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos (FD&C Act) estabelece diretrizes e políticas específicas para formulações de uso humano. A seção 503A é supervisionada por pessoal autorizado (farmacêuticos/médicos) por agências estaduais ou federais autorizadas. A seção 503B está relacionada a instalações de terceirização e requer supervisão direta por um farmacêutico licenciado, não sendo necessário que a instalação seja uma farmácia licenciada. As instalações obtêm licenças por meio da Food and Drug Administration (FDA).

As diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (BPF) da UE são mais rigorosas do que outras diretrizes e exigem que a sala limpa atinja níveis adequados de partículas tanto em operação (durante a produção) quanto em repouso (quando não há produção, mas o sistema de tratamento de ar da sala está ligado).

8. Perguntas de iniciantes no laboratório

(1) Como se entra e sai de uma sala limpa? Pessoas e mercadorias entram e saem por entradas e saídas diferentes. As pessoas entram e saem por meio de antecâmaras (algumas possuem chuveiros de descompressão) ou sem antecâmaras e usam equipamentos de proteção individual, como capuzes, máscaras, luvas, botas e roupas de proteção. Isso visa minimizar e bloquear partículas trazidas por pessoas que entram na sala limpa. As mercadorias entram e saem da sala limpa pelo canal de carga.

(2) Há algo de especial no projeto de salas limpas? A escolha dos materiais de construção para salas limpas deve evitar a geração de partículas; portanto, o revestimento geral do piso em epóxi ou poliuretano é preferível. Painéis divisórios e de teto em aço inoxidável polido ou aço carbono com pintura eletrostática são utilizados. Cantos retos são evitados com o uso de superfícies curvas. Todas as juntas entre canto e piso e entre canto e teto precisam ser seladas com selante epóxi para evitar qualquer deposição ou geração de partículas nas juntas. Os equipamentos em salas limpas são projetados para gerar o mínimo de contaminação do ar. Utilize apenas esfregões e baldes especialmente fabricados para esse fim. Os móveis para salas limpas também devem ser projetados para gerar o mínimo de partículas e serem fáceis de limpar.

(3) Como escolher o desinfetante correto? Primeiramente, deve-se realizar uma análise ambiental para confirmar o tipo de microrganismos contaminantes por meio do monitoramento ambiental. O próximo passo é determinar qual desinfetante pode eliminar um número conhecido de microrganismos. Antes de realizar um teste de letalidade por tempo de contato (método de diluição em tubo de ensaio ou método de análise de superfície) ou um teste AOAC, os desinfetantes existentes precisam ser avaliados e sua adequação confirmada. Para eliminar microrganismos em uma sala limpa, geralmente existem dois tipos de mecanismos de rotação de desinfetantes: ① Rotação de um desinfetante e um esporicida, ② Rotação de dois desinfetantes e um esporicida. Após a definição do sistema de desinfecção, um teste de eficácia bactericida pode ser realizado para fornecer uma base para a seleção de desinfetantes. Após a conclusão do teste de eficácia bactericida, um teste de campo é necessário. Este é um meio importante para comprovar se o procedimento operacional padrão (POP) de limpeza e desinfecção e o teste de eficácia bactericida do desinfetante são eficazes. Com o tempo, podem surgir microrganismos antes não detectados, e os processos de produção, o pessoal, etc., também podem mudar. Portanto, os procedimentos operacionais padrão (POP) de limpeza e desinfecção precisam ser revisados ​​regularmente para confirmar se ainda são aplicáveis ​​ao ambiente atual.

(4) Corredores limpos ou corredores sujos? Pós, como comprimidos ou cápsulas, são utilizados em corredores limpos, enquanto medicamentos estéreis, medicamentos líquidos, etc., são utilizados em corredores sujos. Geralmente, produtos farmacêuticos com baixa umidade, como comprimidos ou cápsulas, são secos e empoeirados, portanto, há uma maior possibilidade de risco significativo de contaminação cruzada. Se a diferença de pressão entre a área limpa e o corredor for positiva, o pó escapará da sala para o corredor e, muito provavelmente, será transferido para a sala limpa mais próxima. Felizmente, a maioria das preparações secas não favorece o crescimento microbiano, portanto, como regra geral, comprimidos e pós são fabricados em instalações com corredores limpos, pois os microrganismos presentes no corredor não encontram um ambiente propício para sua proliferação. Isso significa que a sala tem uma pressão negativa em relação ao corredor. Para produtos farmacêuticos estéreis (processados), assépticos ou com baixa carga microbiana e líquidos, os microrganismos geralmente encontram culturas favoráveis ​​para sua proliferação ou, no caso de produtos processados ​​estéreis, um único microrganismo pode ser catastrófico. Portanto, essas instalações são frequentemente projetadas com corredores sujos, pois a intenção é manter os microrganismos potenciais fora da sala limpa.